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1、1 抗再生障礙性貧血創新藥物抗再生障礙性貧血創新藥物IMM-H025IMM-H025 2021 2021年年0505月月2 01.項目概況 04.知識產權狀況 02.核心人員簡介 05.行業現狀 03.關鍵技術創新 06.未來發展規劃目 錄01.項目概況3IMM-H025項目概況 項目背景 藥學研究 藥效學研究 藥代動力學研究 早期安全性評價 IMM-H025特點4項目背景 再生障礙性貧血（再障，aplastic anemia,AA）為嚴重血液系統病；以骨髓造血功能衰竭（BMF）致全血細胞減少為特征 臨床表現為較嚴重貧血、出血和感染，多危及生命 我國屬再障高發地區；年均發病率0.74/10萬；2、多發兒童、青少年和老年人，有快速上升趨勢 再障臨床治療藥物非常有限，無任何靶向藥物；急需安全、有效和患者負擔得起有效治療措施6再障治療包括支持和特異性治療支持治療：預防性血小板輸注；輻照白細胞輸注特異性治療：一線治療方案包括造血干細胞移植(HSCT)和免疫抑制治療(IST)SAA和VSAA確診后應立刻進行特異性的治療，否則多數患者12年死于感染和（或）出血并發癥標準IST為抗人胸腺免疫細胞球蛋白(ATG)聯合環孢素(CsA)，血液學緩解率約6080，5年生存率約75其療效受到緩解率低、起效等待時間長、復發率高、再次緩解率低、有克隆演變風險等因素限制740歲，重型、極度型或依賴出血的非重型再生障3、礙貧血有MSD供者MSD-BMT無MSD供者IST(ATG+CsA)36個月起效36個月無效CsA長期口服MUD/UCB第2次IST再生障礙性貧血治療方法選擇示意圖注：MSD：同胞供者；MUD：無關供者；BMT：骨髓移植；IST：免疫抑制療法；ATG：抗胸腺細胞球蛋白；CsA：環孢素；UCB：臍帶血再障的病理生理機制再障的發病機制復雜而不明確，涉及免疫紊亂造血干細胞內部缺陷、造血微環境異常免疫介導的被認為是再障的主要病理生理機制Young N S,Bacigalupo A,Marsh J C.Aplastic anemia:pathophysiology and treatment J.Bio4、logy of Blood Marrow Transplantation,2010,16(1):S119-S125再障臨床治療迫切需要全新的治療藥物臨床未滿足需求 再障為嚴重的血液病之一，診斷與治療難度較大 再障治療藥物非常有限，無靶向藥物(促進血小板生成藥物如TopR激動劑是靶向藥物，但為再障的輔助或支持治療)根治的唯一方法是造血干細胞移植，然而成功率依賴于是否配型成功 不能完全配型成功的患者需要長期依賴免疫抑制劑治療 免疫抑制療法是大部分患者唯一希望，該類藥物毒副作用大、復發率高、感染風險高 而使用抗人胸腺免疫細胞球蛋白(ATG)治療，必須住院 確診后的SAA、VSAA患者，將面臨長期且艱5、難的治療過程u 青藤堿為防已科藥用植物青風藤活性成分u抗炎活性與免疫調節作用良好u 青藤堿為臨床用藥，治療發熱;疼痛;炎性疾病u 對青藤堿進行改造，得到候選藥物IMM-H025u IMM-H025 結構新穎、已申請發明專利u 完成百克級原料藥合成工藝的優化研究青藤堿(sinomenine)藥學研究IMM-H025對巴豆油誘導小鼠耳炎的影響（MeanSD，n=10）組別給藥劑量（mg/kg)耳腫脹度（mg)耳腫脹抑制率（%）模型組-25.5 8.0-sinomenine10020.7 6.318.8IMM-H0255021.8 6.514.7IMM-H02510019.7 3.7*22.7注：與6、模型組比較，“*”表示p0.05體內抗炎活性評價IMM-H025抑制LPS誘導小鼠腹腔巨噬細胞NO生成藥效學研究體外藥理活性評價體內-免疫介導小鼠骨髓造血功能衰竭模型體外-原代小鼠CD8+T淋巴細胞激活模型IMM-H025對免疫介導的再生障礙性貧血的作用組別給藥濃度（M）細胞活力（%）IFN-釋放（pg/mL）TNF-釋放（pg/mL）正常對照組-0.001.720.052.820.030.46模型對照組-100.0014.54#689.86126.86#65.047.57#環孢素對照組1017.124.09*13.003.49*3.910.44*IMM-H025 組379.114.772337、.5660.18*30.437.27*IMM-H025 組1062.6515.2*194.4540.22*22.286.42*IMM-H025 組3024.766.55*16.875.05*2.953.69*備注：#p0.001vs正常對照組；*p0.01，*p0.001vs模型對照組IMM-H025 體外對CD8+T淋巴細胞激活的抑制作用 IMM-H025 可顯著抑制CD8+T細胞活力的升高 IMM-H025 可顯著抑制IFN-、TNF-釋放的增加IMM-H025 對CD8+T淋巴細胞激活、造血負調控因子的釋放具有抑制作用IMM-H025體內抗AA藥效評價（一）用60Co-射線照射聯合免疫細8、胞靜注方法建立balb/c小鼠AA模型可顯著增加AA小鼠進食量（Figure 1）緩解消化道損傷；可增加模型小鼠胸腺的臟器指數（Figure 2）Figure 1 Effect of IMM-H025 on food intake of aplastic anemia mice(Mean Std,n=16).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.Figure 2 Effect of IMM-H025 on immune viscera index of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.Norm9、al;*P0.05,*P0.01 vs.Model.IMM-H025體內抗AA藥效評價（二）恢復免疫器官功能；增加外周血中紅細胞、白細胞、淋巴細胞和血小板計數 Effect of IMM-H025 on whole blood cell count of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.05,#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.可顯著增加模型小鼠外周血網織紅細胞比例和計數 骨髓細胞計數和CD34+細胞比例；恢復骨髓造血功能IMM-H025在整體動物水平上治療AA的療效確切Figure 4 Effect 10、of IMM-H025 on reticulocytes in peripheral blood of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.Figure 5 Effect of IMM-H025 on bone marrow cells of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.IMM-H025體內抗AA藥效評價（三）增加胸腺指數和脾臟指數，恢復免疫器官功能提高外周11、血紅細胞計數、血紅蛋白含量、白細胞計數和血小板計數，改善貧血癥狀顯著增加外周血網織紅細胞計數、以及骨髓CD34+細胞比例，改善再障的造血功能IMM-H025整體動物藥效評價結果IMM-H025具有明確的抗再障藥效與陽性藥相比在改善動物生存狀態方面更具優勢18藥代動力學研究u IMM-H025口服吸收后發生轉化u代謝產物 19個，均為I相代謝，M1為主u M1為大、小鼠體內主要存在形式，經腎臟排出uIMM-H025血藥濃度達峰時間4 h，生物利用度18.29%uIMM-H025各劑量組灌胃給藥后小鼠精神狀態良好u均未出現中毒反應，給藥后14天內無動物死亡u最大給藥劑量為10 g/kg，未測得LD12、50，青藤堿LD50為1.07 g/kguIMM-H025 hERG結果大于30M，顯示無潛在心臟毒性早期安全性評價IMM-H025特點 IMM-H025為新型抗再障（AA）化學藥物 以青藤堿為先導物，經改造和藥效評價得到，作用顯著 急毒與藥代：毒性低、生物利用度較高，成藥性良好 結構新穎、已申請專利，具有良好臨床開發價值 抗AA新藥，克服免疫抑制療法不良反應嚴重、治愈率低 以青藤堿為先導物，經改造和藥效評價得到，作用顯著 急毒與藥代：毒性低、生物利用度較高，成藥性良好 結構新穎、已申請專利，具有良好臨床開發價值 抗AA新藥，克服免疫抑制療法不良反應嚴重、治愈率低02.核心人員簡介2122博士13、，研究員，博士研究生導師。畢業于XX協和醫學院，藥理學系；負責新藥藥理學研究u從事抗炎免疫相關藥理學研究20多年，在炎癥發病機制及其藥物發現研究方面積累了豐富的經驗u在Apoptosis，JBC、JLR等期刊上發表研究論文20多篇，申請專利10多項，并獲科技獎勵2項博士，研究員，博士研究生導師。畢業于XX協和醫學院，藥物化學系；負責新藥項目和藥學研究目前新藥研發3項u研究方向為基于活性天然產物的新藥研究開發u臨床前3項（抗再生障礙性貧血、糖尿病和神經膠質瘤；準備申報IND）u發表SCI論文50余篇，申請專利20項，授權6項 23博士，副研究員。畢業于XX協和醫學院，藥物化學系；負責工藝優化和中14、試放大目前負責新藥研發兩項u非天然糖類化合物的合成及糖苷鍵構建，對糖類化合物合成、結構解析有著豐富的經驗 u 大環內酯類抗生素結構改造及構效關系研究、OSW-1結構改造及構效關系研究u發表SCI論文20余篇，申請專利6項博士，副研究員，碩士生研究生導師研究方向為呼吸、自身免疫性等疾病炎癥與免疫藥理學及其創新藥物研究；負責新藥藥理學研究u負責國家自然科學基金面上項目2項、XX市自然科學基金面上項目1項、協和青年基金1項u完成中藥六類、八類等新藥開發品種12個u發表SCI論文20余篇；申請專利18項，授權2項03.關鍵技術創新2425 IMM-H025為新型抗再障（AA）小分子化學藥物 以青藤堿為15、先導物，經改造和藥效評價得到，作用顯著 IMM-H025用合成方法制備，且有充足的原料供應 結構新穎、已申請專利，具有良好臨床開發價值 制備工藝簡單高效、使用溶劑安全、反應條件友好26 IMM-H025增加血小板計數的同時，增加骨髓有核細胞 增加胸腺指數，恢復免疫器官功能 急毒與藥代：毒性低、生物利用度較高，成藥性良好 提高外周血紅細胞計數、血紅蛋白含量、白細胞計數和血小板 計數，改善貧血癥狀 IMM-H025具有明確的抗再障藥效與陽性藥相比在改善動物生存狀態方面更具優勢04.知識產權情況27專利情況 專利名稱：一種青藤堿衍生物及其制備方法、用途和藥物組合物 申請號：201710472411.16、4，專利申請日：2017年06月21日 IMM-H025；2021年03月31日獲得專利授權專利名稱：一種青藤堿衍生物代謝產物及其制備方法、藥物組合物和用途 申請號：XXXXXXX，專利申請日：2020年04月03日05.行業現狀2930 2018年，全球貧血藥物市場規模約為262億美元 預計2025年達553億美元，期間復合年增長率為11.2 全球貧血藥物市場規模31國內再生障礙性貧血藥物市場規模 國內市場，2020年已上市再障藥物市場規模預計約為15.8億元 20162020期間復合增長率為7.3%32全球及中國市場上市再障藥物：全球10個；中國僅有2個藥物名稱中國首批年份全球批準適應癥中17、國批準適應癥靶點及作用機制藥物類型兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(即復寧)批準上市2014器官移植排斥;再生障礙性貧血器官移植排斥;免疫抑制劑生物藥免疫球蛋白艾曲泊帕乙醇胺 批準上市2008特發性血小板減少性紫癜;丙型肝炎;再生障礙性貧血 特發性血小板減少性紫癜;Thrombopoietin receptor agonists(TpoR激動劑)羅米司亭：申請上市2008再生障礙性貧血;血小板減少;特發性血小板減少性紫癜 Thrombopoietin receptor agonists(TpoR激動劑)生物藥融合蛋白地拉羅司批準上市2005鐵超負荷;-地中海貧血鐵超負荷Iron chelating a18、gents(鐵螯合劑)Anti-thymocyte Globulin(Rabbit)1998肺臟、肝臟、腎臟、心臟、胰臟移植排斥;再生障礙性貧血 Immunosuppressants(免疫抑制劑)生物藥免疫球蛋白Recombinant human erythropoietin 1998再生障礙性貧血 Erythropoietin receptor agonists(EpoR激動劑)生物藥重組細胞因子Anti-thymocyte Globulin 1991器官移植排斥;再生障礙性貧血 免疫抑制劑 生物藥免疫球蛋白庚酸睪酮 1953骨髓纖維化;男性不育癥;性腺功能減退癥;再生障礙性貧血 Andro19、gen Receptor agonists(AR激動劑)小分子化藥（甾體類）脫氧核苷酸鈉批準上市 白細胞減少癥;肝炎;慢性肝炎;貧血;血小板減少;再生障礙性貧血貧血;血小板減少;Undefined(靶點及作用機制不明)諾乙雄龍 再生障礙性貧血 Androgen Receptor agonists(AR激動劑)小分子化藥（甾體類）33GSK原研的TOPR激動劑艾曲泊帕是該領域的重磅藥物，2020年銷售額接近15億美元全球抗胸腺細胞球蛋白（ATG）類免疫抑制劑市場規模約5.3億美元，Thymoglobulin為其中主導產品，當年銷售額接近4億美元國內銷售規模最大的藥物為脫氧核苷酸鈉制劑，2019年20、銷售約7億元，2020年預計下滑至5億元即復寧作為主要的免疫抑制劑，2019年國內銷售5.7億元，2020年預計下滑至5.3億元艾曲泊帕作為免疫抑制治療的輔助用藥自2018年國內上市以來出現大幅放量，預計2020年銷售額將達4.6億元ATG免疫球蛋白及小分子TOPR激動劑藥物占據再障藥物市場的主要份額34未來再障治療市場增長的主要驅動力 血液疾病患病率的增長 對再障和血液疾病認識的提高 新興市場的機會，如亞太地區、中東和及拉丁美洲 誘發再障風險因素，如電離輻射、藥物及化學物質接觸、病毒感染的增加 人口老齡化，導致再障患者人數增長 近期再障的治療模式無根本性突破 再障的臨床治療需求遠未滿足35再21、障新藥研發競爭環境目前全球臨床在研治療再障藥物有18個，2個處于臨床三期，13個處于臨床二期，3個處于臨床一期生物藥,14,78%小分子化藥,4,22%基因治療,2,11%抗體,2,11%免疫球蛋白,1,6%細胞療法,8,44%血液提取物,1,6%小分子化藥基因治療抗體免疫球蛋白細胞療法血液提取物艾曲泊帕海曲泊帕艾曲泊帕和海曲泊帕改善SAA的血液學指標，增加血小板IMM-H025不僅增加血小板計數，同時增加骨髓有核細胞06.未來發展規劃36 在18個月內，按照NMPA要求，完成新藥臨床前研究的相關工作 重大新藥創制科技重大專項-天然產物來源創新藥物新品種 研發及其關鍵創新技術體系（XXXXXXXXXXXXXXXX）項目編號：中國醫學XX醫學與健康創新工程-天然藥物系統創新與應用研究（XXXXXXXXXX）XX協和醫學院“中央高校基本科研業務費（XXXXXXXXX）致 謝38